PLOS Medicine publiceert onderzoek en commentaar van algemeen belang met duidelijke implicaties voor patiëntenzorg, openbaar beleid of klinische onderzoeksagenda's.Rollen Conceptualisering, Formele analyse, Financieringsacquisitie, Onderzoek, Methodologie, Projectadministratie, Middelen, Supervisie, Visualisatie, Schrijven - origineel concept, Schrijven - review & redactie* E-mail: rwsanders@amsterdamumc.nl (RWS);m.bomers@amsterdamumc.nl (MB);j.sikkens@amsterdamumc.nl (JJS);mjvangils@amsterdamumc.nl (MJvG)Aansluiting Afdeling Medische Microbiologie en Infectiepreventie, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdams Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, Nederlandhttps://orcid.org/0000-0003-3422-8161Gelijkelijk bijgedragen aan dit werk met: Ayesha Lavell, Karlijn van der Straten, Brent AppelmanRollen Datacuratie, Formele analyse, Onderzoek, Middelen, Schrijven – review & redactieAansluiting afdeling Interne Geneeskunde, Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, Nederlandhttps://orcid.org/0000-0003-2838-5099Gelijkelijk bijgedragen aan dit werk met: Ayesha Lavell, Karlijn van der Straten, Brent AppelmanRollen Datacuratie, Onderzoek, Methodologie, Middelen, Schrijven – review & redactieAansluitingen Afdeling Medische Microbiologie en Infectiepreventie, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdams Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, Nederland, Afdeling Interne Geneeskunde, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdams Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, de Nederlandhttps://orcid.org/0000-0001-6373-9302Gelijkelijk bijgedragen aan dit werk met: Ayesha Lavell, Karlijn van der Straten, Brent AppelmanRollen Datacuratie, Onderzoek, Middelen, Schrijven – review & redactieAansluitingscentrum voor Experimentele en Moleculaire Geneeskunde, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdams Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, Nederlandhttps://orcid.org/0000-0002-4560-8410Rollen Datacuratie, Onderzoek, MethodologieAansluiting Afdeling Medische Microbiologie en Infectiepreventie, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdams Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, Nederlandhttps://orcid.org/0000-0002-8406-7733Rollen Datacuratie, Onderzoek, MethodologieAansluiting Afdeling Medische Microbiologie en Infectiepreventie, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdams Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, NederlandRollen Datacuratie, Onderzoek, MethodologieAansluiting Afdeling Medische Microbiologie en Infectiepreventie, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdams Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, NederlandAansluiting Afdeling Medische Microbiologie en Infectiepreventie, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdams Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, NederlandAansluiting Afdeling Medische Microbiologie en Infectiepreventie, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdams Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, Nederlandhttps://orcid.org/0000-0002-6074-8542Aansluitingen Afdeling Interne Geneeskunde, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdams Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, Nederland, Afdeling Intensive Care Geneeskunde, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdams Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, NederlandAansluitingen Afdeling Interne Geneeskunde, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdams Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, Nederland, Afdeling Intensive Care Geneeskunde, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdams Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, Nederlandhttps://orcid.org/0000-0002-6281-040XAansluitingscentrum voor Experimentele en Moleculaire Geneeskunde, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdams Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, Nederlandhttps://orcid.org/0000-0002-9357-9917Aansluitingen Afdeling Medische Microbiologie en Infectiepreventie, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdams Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, Nederland, Afdeling Infectieziekten, GGD Amsterdam, GGD, Amsterdamhttps://orcid.org/0000-0002-8245-086XAansluiting Afdeling Medische Microbiologie en Infectiepreventie, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdams Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, Nederlandhttps://orcid.org/0000-0002-4567-3132Aansluiting Afdeling Medische Microbiologie en Infectiepreventie, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdams Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, Nederlandhttps://orcid.org/0000-0002-1559-9592Aansluiting Afdeling Medische Microbiologie en Infectiepreventie, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdams Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, NederlandAansluiting Afdeling Medische Microbiologie en Infectiepreventie, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdams Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, NederlandAansluiting Afdeling Medische Microbiologie en Infectiepreventie, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdams Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, NederlandAansluiting Afdeling Medische Microbiologie en Infectiepreventie, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdams Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, Nederlandhttps://orcid.org/0000-0001-9580-157X¶ Leden van de Amsterdam UMC COVID-19 S3/HCW-werkgroep staan ​​vermeld in het Dankwoord.Aansluitingen Afdeling Interne Geneeskunde, Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, Nederland, Afdeling Interne Geneeskunde, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdam Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, Nederland, Afdeling of Intensive Care Medicine, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdam Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, NederlandAansluiting afdeling Intensive Care Geneeskunde, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdam Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, Nederlandhttps://orcid.org/0000-0002-3453-7186Aansluitingen Afdeling Interne Geneeskunde, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdams Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, Nederland, Afdeling Infectieziekten, GGD Amsterdam, GGD, AmsterdamAansluiting Afdeling Medische Microbiologie en Infectiepreventie, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdams Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, Nederlandhttps://orcid.org/0000-0002-8380-4738Aansluiting afdeling Interne Geneeskunde, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdam Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, Nederlandhttps://orcid.org/0000-0001-8869-9570Rollen Conceptualisering, Financiering acquisitie, Onderzoek, Methodologie, Projectadministratie, Supervisie, Schrijven – review & redactie* E-mail: rwsanders@amsterdamumc.nl (RWS);m.bomers@amsterdamumc.nl (MB);j.sikkens@amsterdamumc.nl (JJS);mjvangils@amsterdamumc.nl (MJvG)Aansluitingen Afdeling Interne Geneeskunde, Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, Nederland, Centrum voor Experimentele en Moleculaire Geneeskunde, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdams Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, NederlandRollen Conceptualisering, Financiering acquisitie, Onderzoek, Methodologie, Projectadministratie, Middelen, Supervisie, Schrijven – review & redactie* E-mail: rwsanders@amsterdamumc.nl (RWS);m.bomers@amsterdamumc.nl (MB);j.sikkens@amsterdamumc.nl (JJS);mjvangils@amsterdamumc.nl (MJvG)Aansluiting afdeling Interne Geneeskunde, Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, Nederlandhttps://orcid.org/0000-0003-0399-6926Rollen Conceptualisering, Financiering acquisitie, Onderzoek, Methodologie, Supervisie, Schrijven - origineel concept, Schrijven - review & redactie* E-mail: rwsanders@amsterdamumc.nl (RWS);m.bomers@amsterdamumc.nl (MB);j.sikkens@amsterdamumc.nl (JJS);mjvangils@amsterdamumc.nl (MJvG)Aansluitingen Afdeling Medische Microbiologie en Infectiepreventie, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam, Amsterdams Instituut voor Infectie en Immuniteit, Amsterdam, Nederland, Afdeling Microbiologie en Immunologie, Weill Medical College van Cornell University, New York, New York, Verenigde Staten van Amerikahttps://orcid.org/0000-0002-2324-8573Opkomende en toekomstige SARS-CoV-2-varianten kunnen de effectiviteit van vaccinatiecampagnes in gevaar brengen.Daarom is het belangrijk om te weten hoe de verschillende vaccins presteren tegen verschillende SARS-CoV-2-varianten.In een prospectief cohort van 165 SARS-CoV-2-naïeve gezondheidswerkers in Nederland, gevaccineerd met een van de vier vaccins (BNT162b2, mRNA-1273, AZD1222 of Ad26.COV2.S), voerden we een onderlinge vergelijking van het vermogen van sera om zorgwekkende SARS-CoV-2-varianten (VOS; Alpha, Beta, Gamma, Delta en Omicron) te herkennen en te neutraliseren.Herhaalde serumbemonstering werd 5 keer uitgevoerd gedurende een jaar (van januari 2021 tot januari 2022), inclusief voor en na boostervaccinatie met BNT162b2.Vier weken na het voltooien van de initiële vaccinatiereeks waren de titers van SARS-CoV-2 wildtype neutraliserende antilichamen het hoogst bij ontvangers van mRNA-1273, gevolgd door ontvangers van BNT162b2 (geometrisch gemiddelde titers (GMT) van 358 [95% BI 231-556 ] en 214 [95% BI 153–299], respectievelijk; p<0,05), en aanzienlijk lager bij degenen die zijn gevaccineerd met de op adenovirusvectoren gebaseerde vaccins AZD1222 en Ad26.COV2.S (GMT van 18 [95% BI 11–30 ] en 14 [95% BI 8-25] IE/ml, respectievelijk; p<0,001).De neutralisatie van VOS was verminderd in alle vaccingroepen, met de grootste vermindering in neutralisatie GMT waargenomen tegen de Omicron-variant (voudige verandering 0,03 [95% BI 0,02-0,04], p<0,001).De booster BNT162b2-vaccinatie verhoogde neutraliserende antilichaamtiters voor alle groepen met een aanzienlijke verbetering tegen de VOC's, inclusief de Omicron-variant.We gebruikten lineaire regressie en lineaire gemengde modelanalyse.Alle resultaten werden gecorrigeerd voor mogelijke vermenging van leeftijd en geslacht.Studiebeperkingen omvatten het ontbreken van gegevens over cellulaire immuniteit.Over het algemeen laat deze studie zien dat de mRNA-vaccins superieur lijken aan op adenovirusvectoren gebaseerde vaccins bij het induceren van neutraliserende antilichamen tegen VOC's vier weken na de initiële vaccinatie en na boostervaccinatie, wat het gebruik van mRNA-vaccins voor zowel initiële als boostervaccinatie impliceert.Visum: van Gils MJ, Lavell A, van der Straten K, Appelman B, Bontjer I, Poniman M, et al.(2022) Antilichaamreacties tegen SARS-CoV-2-varianten geïnduceerd door vier verschillende SARS-CoV-2-vaccins bij gezondheidswerkers in Nederland: een prospectieve cohortstudie.PLoS Med 19 (5): e1003991.https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003991Academisch redacteur: James G. Beeson, Burnet Institute, AUSTRALIOntvangen: 25 oktober 2021;Geaccepteerd: 18 april 2022;Gepubliceerd: 17 mei 2022Copyright: © 2022 van Gils et al.Dit is een open access-artikel dat wordt gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution-licentie, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie in elk medium toestaat, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en bron worden vermeld.Beschikbaarheid van gegevens: Alle relevante gegevens bevinden zich in het manuscript en de ondersteunende informatiebestanden.Financiering: Dit werk werd ondersteund door de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO) ZonMw (Vici-subsidie ​​nr. 91818627 aan RWS, S3-studie, subsidieovereenkomst nr. 10430022010023 aan MKB; RECoVERED, subsidieovereenkomst nr. 10150062010002 aan MDdJ), door de Bill & Melinda Gates Foundation (grant no. INV002022 en INV008818 aan RWS en INV-024617 aan MJvG), door Amsterdam UMC via de AMC Fellowship (aan MJvG) en het Corona Research Fund (aan MKB), en door Horizon 2020 van de Europese Unie programma (RECoVER, subsidienr. 101003589 aan MDdJ).De financiers hadden geen rol bij het ontwerp van de studie, het verzamelen en analyseren van gegevens, de beslissing om het manuscript te publiceren of de voorbereiding van het manuscript.Concurrerende belangen: ik heb het beleid van het tijdschrift gelezen en de auteurs van dit manuscript hebben de volgende tegenstrijdige belangen: Amsterdam UMC heeft een octrooiaanvraag ingediend op monoklonale SARS-CoV-2-antilichamen, inclusief de antilichamen die in dit manuscript worden gebruikt.Vanaf maart 2022 heeft de pandemie van de coronavirusziekte 2019 (COVID-19) meer dan 458 miljoen bevestigde infecties en meer dan 6 miljoen gemelde sterfgevallen [1] veroorzaakt, wat om krachtig ingrijpen vraagt.Er is een aantal vaccins ontwikkeld die effectief zijn gebleken bij het voorkomen van infectie met ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), de veroorzaker van COVID-19, en/of ernstige ziekte door infectie, wat hoop biedt dat we dit kunnen stoppen pandemie.Drie vaccins, namelijk die ontwikkeld door Pfizer-BioNTech (BNT162b2/Comirnaty), Moderna (mRNA-1273/Spikevax) en J&J/Janssen (Ad26.COV2.S), zijn goedgekeurd (voor gebruik in noodgevallen) in de Verenigde Staten door de FDA, terwijl de EMA in de Europese Unie bovendien (voor gebruik in noodgevallen) een vierde vaccin van Oxford/AstraZeneca (AZD1222/Vaxzevria) en zeer recentelijk een vijfde van Novavax (NVX-CoV2372/Nuvaxovid) heeft goedgekeurd.Vroege werkzaamheidsonderzoeken toonden aan dat de mRNA-vaccins BNT162b2 en mRNA-1273 een hoge werkzaamheid hadden (> 90%) tegen symptomatische infectie, terwijl de op adenovirusvectoren gebaseerde vaccins AZD1222 en Ad26.COV2.S resulteerden in een lagere werkzaamheid van het vaccin (60-70%) tegen symptomatische infectie [2-5].De werkzaamheid nam in de loop van de tijd enigszins af voor alle vaccins [6].Alle vaccins waren echter buitengewoon effectief in het voorkomen van ernstige ziekten.Neutraliserende antilichamen bleken een zeer sterk correlaat van bescherming [7-10].Tot nu toe zijn er wereldwijd meer dan 10,7 miljard vaccindoses COVID-19 toegediend [1].Sinds het begin van de pandemie is SARS-CoV-2 aanzienlijk gediversifieerd, zowel genetisch als antigeen.Momenteel zijn vijf viruslijnen door de WHO aangewezen als een zorgwekkende variant (VOC) vanwege onder meer een vermoede verhoogde overdraagbaarheid of virulentie: Alpha (B.1.1.7/20I/N501Y.V1), Beta (B. 1.351/20H/N501Y.V2), Gamma (B.1.1.28.P1/P.1/20J/N501Y.V3), Delta (B.1.617.2/21A) en Omicron (B.1.1.529/21K /BA.1).Alle vijf VOC's hebben zich wereldwijd verspreid, maar momenteel circuleren alleen Delta en Omicron, waarbij Omicron de dominante variant is [11].Naast de vijf VOC's heeft de WHO een aantal varianten van belang (VOI's) gedefinieerd die ook nauwlettend in de gaten moeten worden gehouden.Uit onderzoeken naar monoklonale antilichamen, waaronder antistoffen die zijn ontwikkeld voor therapeutische toepassing bij COVID-19, is bekend dat deze de neutralisatiekracht tegen de VOC's en VOI's kunnen verliezen, met name die welke gericht zijn op het receptorbindende motief (RBM) op de SARS-CoV-2 spike (S) eiwit [12].De meest relevante mutaties voor verlies van neutralisatie in Alpha, Beta, Gamma en Delta zijn E484K, K417T/N en L452R/Q in het receptorbindende domein (RBD) en Δ69-70 en Δ242-244 in het N-terminale domein (NTD). ), terwijl Omicron veel meer mutaties heeft: 32 in S, waaronder 15 in RBD.Aangezien de pandemie nog steeds aan de gang is, is het belangrijk om te weten hoe de verschillende vaccins presteren tegen de verschillende SARS-CoV-2-varianten.In gerandomiseerde klinische onderzoeken en observatiestudies in de echte wereld bleken verschillende vaccins minder effectief tegen VOC's, met name de bèta- en delta-varianten [13-20].In Engeland werd een verminderde werkzaamheid tegen symptomatisch COVID-19 waargenomen bij de Delta-variant in vergelijking met de Alpha-variant [21], met name na een enkele vaccindosis.De opkomende gegevens geven aan dat de werkzaamheid van het vaccin verder en aanzienlijk verminderd is tegen Omicron, waardoor booster-immunisaties nodig zijn [22-24].In overeenstemming met deze waarnemingen is aangetoond dat VOC's minder gevoelig zijn voor neutraliserende antilichamen die worden geïnduceerd door infectie of vaccinatie.Antilichaamreacties zijn over het algemeen voldoende om de alfa-variant te neutraliseren tot vergelijkbare niveaus als de oorspronkelijke Wuhan-stam bij ontvangers van mRNA-vaccins en bij herstellende individuen.De Beta-, Gamma-, Delta- en Omicron-varianten vertoonden echter gemiddeld een 9-, 4-, 4- en 20- tot 40-voudige verminderde gevoeligheid voor respectievelijk neutralisatie door sera van herstellende patiënten en van vaccinontvangers [ 25-27].Hoewel eerdere studies waardevolle eerste inzichten hebben opgeleverd in de gevoeligheid van VOC's voor neutralisatie veroorzaakt door infectie of vaccinatie, hebben maar weinig studies het vermogen van humorale responsen die door de vier verschillende vaccins worden geïnduceerd om met VOS om te gaan, rechtstreeks vergeleken.Eerdere studies hebben gebruik gemaakt van diverse serologische testen, voornamelijk gericht op een of twee vaccins, of hebben regressiemodellen gebruikt om studies te combineren, wat directe vergelijkingen bemoeilijkt.Hier presenteren we een directe vergelijking van de bindings- en neutraliserende activiteit tegen de VOC's in serum van individuen na de initiële vaccinatiereeks met BNT162b2, mRNA-1273, AZD1222 of Ad.COV2.S-vaccin en vervolgens na een BNT162b-booster vaccinatie 5-11 maanden later.Sinds maart 2020 volgden we een cohort van ziekenhuismedewerkers (HCW) in de UMC's van Amsterdam, bestaande uit twee tertiaire ziekenhuizen (S3-studie, Nederlands Trial Register NL8645) [28].Deze studie is gerapporteerd volgens de richtlijn Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) (S1 Checklist).Deelnemers ondergingen frequente aderlaten om de seroconversie tegen SARS-CoV-2 te bepalen, gemeten aan de hand van totaal Ig tegen S1-RBD met behulp van een enzymgekoppelde immunosorbenttest (Wantai ELISA).Tussen januari en mei 2021 werden deelnemers van het cohort gevaccineerd met ofwel BNT162b2, mRNA-1273, AZD1222 of een enkele dosis Ad.26CoV2.S (afhankelijk van de nationale distributie van beschikbare vaccins).Bloedmonsters werden ongeveer drie weken na het eerste vaccin met BNT162b2, mRNA-1273 en AZD1222 en vier weken na het tweede vaccin genomen.In het geval van vaccinatie met Ad.26CoV2.S werden ongeveer vier tot vijf en acht weken na vaccinatie bloedmonsters genomen (Fig 1A).Bij voorkeur werd binnen enkele dagen voordat het eerste vaccin werd toegediend een bloedmonster afgenomen.Alleen seronegatieve HCW werden in de analyse opgenomen.Tussen oktober 2021 en januari 2022 werd het cohort opnieuw uitgenodigd voor serumafname voor en na BNT162b2-boostervaccinatie.Vanwege de lage opkomst van de groep die was gevaccineerd met mRNA-1273 of Ad26.COV2.S, hebben we 16 extra SARS-CoV-2-naïeve HCW opgenomen.(A) Tijdlijnen van de vaccinaties en serumcollecties, met het gemiddelde en interkwartielbereik (IQR) van vaccinatietijden en monsters in weken na de eerste dosis.(B) Bindingtiters aan wildtype S-eiwit (BAU/ml) van 1:100.000 verdunde sera die in de loop van de tijd zijn verzameld voor de vier vaccinatiegroepen.De herstellende groep (n = 67) bestaat uit sera van gehospitaliseerde (donkergrijs) en niet-gehospitaliseerde (lichtgrijs) COVID-19-patiënten die 4-6 weken na het begin van de symptomen werden verzameld.Geometrisch gemiddelde titers (GMT) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI) zijn aangegeven.De lagere grenswaarde voor binding werd ingesteld op 30 BAU/ml (grijze arcering).(C) Neutralisatie half-maximale remmende concentratie (IC50) titers (IE/ml) van D614G pseudovirus voor sera verzameld na vaccinatie in de tijd voor de vier vaccinatiegroepen.De herstellende groep (n = 67) bestaat uit sera van gehospitaliseerde (donkergrijs) en niet-gehospitaliseerde (lichtgrijs) COVID-19-patiënten die 4-6 weken na het begin van de symptomen werden verzameld.GMT en 95% BI zijn aangegeven.De lagere grens voor neutralisatie werd ingesteld op een IC50 van 10 of voor Omicron op 2 IU/ml (grijze schakering).Pre-vaccinatie (pre-vac), 3-4 weken na de eerste vaccinatie (post-V1), 4 weken na de tweede vaccinatie (post-V2), 6 of 9 maanden na de tweede vaccinatie (+6m V2 of +9m V2) en serummonsters van 4 weken na boostervaccinatie (post-V3) worden getoond.Aangezien het Ad26.COV2.S-vaccin een enkelvoudige dosis gebruikt, worden 2 en 7 maanden na de eerste vaccinatie als vergelijkingen genomen en is de BNT162b2-boostervaccinatie vaccinatie nummer twee (post-V2*).Alle hier getoonde gegevenspunten vertegenwoordigen het gemiddelde van een technisch drievoud.Uni- en multivariabele lineaire regressieanalyse met GMT en 95% BI-resultaten aangegeven in S4-tabel.https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003991.g001Om vergelijking tussen antilichaamrespons na vaccinatie en na infectie mogelijk te maken, hebben we serum van twee COVID-19-patiëntencohorten opgenomen.Deelnemers aan het COSCA-cohort werden opgenomen van maart 2020 tot eind januari 2021, waarbij de wildtype en D614G-variant de dominante circulerende stammen waren [29].Deze omvatten gehospitaliseerde en niet-gehospitaliseerde deelnemers en serum werd vier tot zes weken na het begin van de symptomen verkregen [30].Er werd een serumpool gemaakt van COSCA-monsters van 68 deelnemers.Een andere serumpool werd gemaakt van sera verzameld in het RECoVERED-cohort [31].In totaal werden 251 RECoVERED-serummonsters gebruikt, verkregen tot zeven maanden na het begin van de symptomen (mediaan van 3 maanden) van deelnemers die milde, matige of ernstige COVID-19 hadden.De S3-studie, de COSCA-studie en de RECoVERED-studie zijn goedgekeurd door de medisch ethische toetsingscommissie van de Amsterdamse Universitaire Medische Centra (respectievelijk NL73478.029.20, NL73281.018.20 en NL73759.018.20).Alle deelnemers hebben schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven.De mutaties in vergelijking met de WT-variant (Wuhan Hu-1; GenBank: MN908947.3) in de S-eiwitten zijn weergegeven in S1-tabel.De S-constructen werden geordend als gBlock-genfragmenten (Integrated DNA Technologies) en gekloneerd in een pPPI4-expressievector die een hexahistidine (his) tag bevat met Gibson Assembly (ThermoFisher) [32].Alle S-constructen werden geverifieerd door Sanger-sequencing, vervolgens geproduceerd in HEK293F-cellen (ThermoFisher) en gezuiverd zoals eerder beschreven [32].Om de binding van IgG aan de spike-eiwitten van verschillende VOC's te meten, koppelden we pre-fusie-gestabiliseerde spike-eiwitten covalent aan Luminex Magplex-korrels met behulp van een tweestaps carbodiimide-reactie zoals eerder beschreven [33].Kortom, Luminex Magplex-korrels (Luminex) werden gewassen met 100 mM monobasisch natriumfosfaat pH 6,2 en geactiveerd door toevoeging van Sulfo-N-Hydroxysulfosuccinimide (Thermo Fisher Scientific) en 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (Thermo Fisher Scientific) en gedurende 30 minuten op een rotator bij kamertemperatuur geïncubeerd.Na drie keer wassen van de geactiveerde kralen met 50 mM MES pH 5,0, werden de spike-eiwitten toegevoegd in een verhouding van 75 g eiwit tot 12,5 miljoen kralen en gedurende drie uur op een rotator bij kamertemperatuur geïncubeerd.Om de kralen te blokkeren voor aspecifieke binding, hebben we de kralen 30 minuten geïncubeerd met PBS met 2% BSA, 3% foetaal kalfsserum en 0,02% Tween-20 bij pH 7,0.Tenslotte werden de korrels gewassen en bij 4°C bewaard in PBS dat 0,05% natriumazide bevatte.Optimalisatie-experimenten bepaalden dat de optimale concentratie van de sera voor het bestuderen van de humorale vaccinatierespons een 100.000-voudige verdunning was.Zoals eerder beschreven [34], werd 50 L van een kralenmengsel met alle verschillende spike-eiwitten in een concentratie van 20 korrels per μL toegevoegd aan 50 μL verdund serum en een nacht geïncubeerd op een rotator bij 4 ° C.De volgende dag werden de platen gewassen met TBS die 0, 05% Tween-20 (TBST) bevat en opnieuw gesuspendeerd in 50 L Goat-anti-humaan IgG-PE (Southern Biotech).Na 2 uur incubatie op een rotator bij kamertemperatuur werden de kralen gewassen met TBST en opnieuw gesuspendeerd in 70 L Magpix-aandrijfvloeistof (Luminex).Het uitlezen van de platen werd uitgevoerd op een Magpix (Luminex).De binding van antilichamen werd bepaald als de mediane fluorescentie-intensiteit (MFI) van ongeveer 50 tot 100 korrels per putje, gecorrigeerd voor achtergrondsignalen door de MFI van putjes die alleen buffer en korrels bevatten af ​​te trekken en omgezet in bindende antilichaameenheden per ml (BAU/ml ) met behulp van de internationale WHO-standaard voor anti-SARS-CoV-2-immunoglobuline (NIBSC 20/136).Om de testprestaties te bevestigen, werden op elke plaat een serumtitratie van één herstellende COVID-19-patiënt en positieve en negatieve controles opgenomen.Bovendien werden 15 tot 20% van de monsters van elke run gerepliceerd om de resultaten te bevestigen.De WT-, D614G-, Alpha-, Alpha E484K-, Beta-, Gamma- en Omicron BA.1-pseudovirus SARS-CoV-2-S-constructen werden besteld als gBlock-genfragmenten (Integrated DNA Technologies) en gekloond met SacI en ApaI in de pCR3 SARS-CoV -2-SΔ19 expressieplasmide [35] met behulp van Gibson Assembly (ThermoFisher).Pseudovirus SARS-CoV-2-S-expressieconstructen voor Delta en Kappa werden geleverd door Dr. Beatrice Hahn, terwijl die voor Beta Δ242-244, Lambda, Epsilon, Iota en Zeta werden geleverd door Drs.Paul Bieniasz en Theodora Hatziioannou.Alle constructen werden geverifieerd door Sanger-sequencing en de mutaties voor de VOC's en VOI's zijn aangegeven in de S1-tabel.Pseudovirussen werden geproduceerd door co-transfectie van het SARS-CoV-2-S-expressieplasmide met het pHIV-1NL43 ΔEnv-NanoLuc-reportervirusplasmide in HEK293T-cellen (ATCC, CRL-11268), zoals eerder beschreven [35].Celsupernatant dat het pseudovirus bevatte, werd 48 uur na transfectie geoogst en tot verder gebruik bij -80°C bewaard.Neutralisatie-activiteit werd getest met behulp van een pseudovirus-neutralisatietest, zoals eerder beschreven [32].Binnenkort werden HEK293T/ACE2-cellen, vriendelijk geleverd door Dr. Paul Bieniasz [35], gezaaid met een dichtheid van 20.000 cellen/putje in een plaat met 96 putjes gecoat met 50 μg/ml poly-L-lysine een dag voor de start van de neutralisatietest.Door warmte geïnactiveerde seramonsters werden serieel verdund in celkweekmedium (DMEM (Gibco), aangevuld met 10% FBS, penicilline (100 E/mL), streptomycine (100 μg/mL) en GlutaMax (Gibco)), gemengd in een 1 :1 verhouding met pseudovirus en gedurende 1 uur bij 37°C geïncubeerd.Vervolgens werden deze mengsels in een verhouding van 1:1 aan de cellen toegevoegd en 48 uur bij 37°C geïncubeerd, gevolgd door een PBS-was- en lysisbuffer om de luciferase-activiteit in cellysaten te meten met behulp van het Nano-Glo Luciferase Assay System ( Promega) en GloMax-systeem (Turner BioSystems).Relatieve luminescentie-eenheden (RLU) werden genormaliseerd naar de positieve controleputjes waar cellen werden geïnfecteerd met pseudovirus in afwezigheid van NAbs of sera.De neutralisatietiters (IC50) werden bepaald als de serumverdunning of antilichaamconcentratie waarbij de infectiviteit met respectievelijk 50% werd geremd, met behulp van een niet-lineaire regressiecurve-fit (GraphPad Prism-softwareversie 8.3) en serumverdunningen werden omgezet in internationale eenheden per ml (IE/ml) met behulp van de internationale WHO-standaard voor anti-SARS-CoV-2-immunoglobuline (NIBSC 20/136).Monsters met virusneutralisatietiters van <10 ieml werden gedefinieerd als niet-detecteerbare neutralisatie.van neutralisatietiters van deze pseudovirustest is aangetoond dat ze sterk correleren met titers die zijn verkregen in een authentieke virusneutralisatietest [32].we gebruikten univariabele en multivariabele lineaire regressieanalyse om antilichaambindings- of tussen proefpersonen te vergelijken.we gemengde modelanalyse willekeurig intercept veranderingen antilichaambinding vergelijken analyses vergelijkingen binnen omvatten.tweezijdige p-waarden <0,05 significant beschouwd.resultaten log-getransformeerd vóór analyse.alle modellen omvatten leeftijd geslacht, terwijl de boostervaccinatie ook tijd sinds vorige vaccinatie variabele omvatten.resultaten worden gerapporteerd geometrisch gemiddelde 95% betrouwbaarheidsintervallen, afgeleid het model, tenzij anders vermeld.resultaten veelvoudige vermeld.alle regressieanalyses uitgevoerd r (versie 4.0.3), gebruikmaking lme4-pakket voor modellen.spearman's rangcorrelatie werd vergelijking mediane neutralisatietiter per vaccingroep gerapporteerde werkzaamheid vaccin.gegevensvisualisatie spearman's rangcorrelatieanalyses graphpad prism-software 8.3).de gegevens over vaccin ontleend aan huidige literatuur (s2-tabel) [2,3,5,14-18,20,22-24,36-52].na eerste indiening aanvankelijke vooraf geplande analyseplan uitgebreid modelanalyses vanwege toevoeging boostervaccingegevens suggesties reviewers.in directe onderlinge vergelijking, behulp dezelfde testen, hebben we vermogen vier door fda ema goedgekeurde sars-cov-2-vaccins beoordeeld humorale immuunresponsen bij mensen induceren.van s3 hcw-cohort [53] sars-cov-2-naïeve personen opgenomen bnt162b2 (n =54), mrna-1273 43), azd1222 42) ad26.cov2.s-vaccinatie voltooiden ( n =26; s3-tabel) kreeg bnt162b2.hoewel vaccingroepen vrij gelijkaardig waren qua samenstelling, 65-86% vrouw meerderheid 35-60 jaar (tabel 1), bestaat azd1222-groep voornamelijk uit ouder dan 60 jaar, omdat nederlandse overheid gebruik banden heeft gelegd. leeftijdsgroep bezorgdheid veiligheid.bovendien omvatte ad26.cov2.s-groep minder individuen soortgelijke redenen tijdelijk beperkte [54].voor gevaccineerden bnt162b2-, mrna-1273- azd122-vaccins ontvingen, monsters genomen ongeveer drie weken na tweede (fig. 1a).aangezien ad26.cov2.s-vaccin regime enkele dosis gebruikt, vaccinontvangers vijf acht bemonsterd.bovendien serummonsters verzameld bnt162b2.https:>